La chiesa di Sant'Andrea sorse nel 1046 in seguito alla scoperta del Sangue di Cristo. La ristrutturazione è affidata ad Alberti da parte del signore di Mantova Ludovico III Gonzaga, che voleva farne un simbolo del proprio potere sulla città e del prestigio della casata. L'Alberti creò il suo progetto ispirandosi al modello del tempio etrusco descritto da Marco Vitruvio Pollione, un edificio cioè con pronao anteriore a colonne ben distaccate e senza peristasi.
La facciata è la fusione del tema dell'arco di triondo con quello del fronte di un tempio classico. L'ampio arco centrale è inquadrato da paraste corinzie che si estendono per tutta l'altezza della facciata, costituendo uno dei primi monumenti rinascimentali per cui venne adottata questa soluzione che sarà denominata ordine gigante. Grande enfasi è poi data da un secondo arco superiore, oltre il timpano, e arretrato rispetto all'avancorpo della facciata. Tale elemento architettonico definito "ombrellone", è in realtà un tratto di volta a botte. L'"ombrellone" segna l'altezza della navata, enfatizza la solennità dell'arco di trionfo e il suo moto ascensionale e permette l'illuminazione della navata, grazie ad un'apertura posta verso l'interno della controfacciata che forse doveva servire anche per l'ostensione delle reliquie
L'interno è a croce latina, con navata unica coperta a botte con lacunari, e con cappelle laterali a base rettangolare, inquadrate negli ingressi da un arco a tutto sesto, che riprende quello della facciata. Per gli elementi della chiesa gli storici hanno proposto numerosi riferimenti e modelli antichi: il Pantheon per il rapporto tra pronao ed il resto dell'edificio; la basilica di Massenzio per la grande volta della navata e quelle del transetto e degli atri d'ingresso; gli archi di trionfo. Tuttavia risulta chiaro in quest'opera il rapporto che Alberti aveva con le fonti classiche, mai oggetto di semplice imitazione, ma analizzate nei componenti sintattici e utilizzate in modo autonomo.